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動物基因工程與種質創新團隊成功構建人類代謝性炎癥豬模型

2021-08-06 09:30:01來源:中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所作者:中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所
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  近日,動物基因工程與種質創新團隊成功構建了人類代謝性炎癥豬模型,為人類代謝炎癥轉化醫學研究提供了重要實驗材料。相關研究成果發表在免疫學國際知名期刊《免疫學前沿(Frontiers in Immunology)》(IF="7.561)上。
  據楊述林研究員介紹,營養過剩引起的慢性、低度炎癥是肥胖相關2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和動脈粥樣硬化等代謝性疾病的共同發病基礎,由于嚙齒類動物與人類之間存在巨大的免疫學差異,相關治療藥物從試驗到臨床的轉化應用效率被限制。研究團隊利用多基因定點整合技術,將人類三種代謝性疾病易感基因(GIPRdn、hIAPP和PNPLA3I148M)轉入豬基因組,經組織特異性啟動子調控抑制胰島β細胞分化增殖的GIPRdn (葡萄糖依賴性胰島素釋放多肽受體顯性抑制突變體)和促進其凋亡的hIAPP (人淀粉樣多肽基因)在胰島β細胞表達,調控人PNPLA3I148M (脂肪滋養蛋白基因I148M突變體)在肝臟中表達。多基因修飾豬表現出葡萄糖耐量受損、脂肪性胰腺、脂肪和肝臟慢性炎癥等病理特征,脂肪和肝臟上調表達基因顯著富集于代謝性炎癥觸發及級聯反應的CD8+T細胞激活相關通路或生物學過程。通過對在炎癥發生過程中發揮關鍵作用的30個基因蛋白質序列進行同源性比對,發現其中24個基因在豬與人之間的相似性較其在嚙齒類與人之間相似性平均高出13%,具有重要免疫調節作用的干擾素γ在豬與人之間的相似性較其在大鼠與人、小鼠與人之間的相似性分別高出24%和22%。上述結果顯示,多基因修飾豬脂肪和肝臟代謝炎癥觸發及級聯分子特征與人類高度相似,是臨床轉化醫學研究的適宜材料。

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